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Patologia

L'ATASSIA TELANGIECTASIA

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L'Atassia Telangiectasia (A-T, MIM#208900) è una malattia genetica neurodegenerativa a trasmissione autosomica recessiva, con un'incidenza stimata tra 1:40.000 e 1:300.000 nati vivi (Chun and Gatti, 2004). L'esordio avviene solitamente nella prima infanzia (entro i 2-3 anni di età) e la malattia procede negli anni con una disfunzione motoria generalizzata, soprattutto a livello degli arti inferiori, costringendo spesso i pazienti all'utilizzo della sedia a rotelle entro i 10-12 anni di età. L'aspettativa di vita dei pazienti A-T supera raramente i 40 anni di età (Boder and Sedgwick, 1958).Le principali caratteristiche cliniche (Fig.1) di questa malattia sono l'atassia cerebellare con progressiva perdita della coordinazione motoria, le telangiectasie a livello della sclera oculare e di altre parti del volto, l'immunodeficienza umorale e cellulare diffusa, correlata ad un aumento notevole dell'incidenza delle infezioni delle vie aeree, la predisposizione alle neoplasie ed un'elevata sensibilità alle radiazioni ionizzanti (McKinnon, 2004).

 

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Telangiectasie: Si tratta di dilatazione dei capillari a livello della sclera oculare e di alcune parti del volto. Non sono presenti in tutti i pazienti

Neurodegenerazione: causa la progressiva degenerazione del cervelletto. La conseguenza principale e' la perdita del controllo del linguaggio e della coordinazione motoria,sia degli arti inferiori che superiori. I pazienti A-T presentano inoltre difficolta' nella coordinazione dei movimenti della testa e degli occhi.

Immunodeficienza: Circa il 70% dei pazienti A-T presenta immunodeficienza con conseguente maggiore suscettibilita' alle infezioni delle vie respiratorie come trachea e bronchi.

Suscettibilita' alle neoplasie: Oltre il 35% dei pazienti A-T sviluppa tumori, in particolare a carico delle cellule del sistema linfatico (leucemie e linfomi). Esiste una corrispondenza tra l'avanzare dell'età e la tipologia di neoplasia insorta: nei bambini sono più frequenti neoplasie riguardanti i linfociti B, come la leucemia linfatica acuta o il linfoma di Burkitt; tra gli adolescenti predominano i linfomi delle cellule T; mentre negli adulti si riscontrano per lo più tumori non-linfoidi, specialmente riguardanti il tessuto epiteliale.

L'estrema sensibilità alle radiazioni, derivata dal fenotipo A-T, rende necessaria una terapia di cura che tenga conto della radiosensibilità dei pazienti.

Il rischio di incidenza di tumore è aumentato di circa 100 volte rispetto alla popolazione normale.

 

Diagnosi di AT

Tra i più importanti segni clinici/neuroradiologici da tenere in considerazione vi sono:

1.  Atassia cerebellare progressiva, con esordio tra il primo ed il terzo anno d'età.
2.  Aprassia oculare (criterio diagnostico affidabile dopo i 3 anni d'età).
3.  Telangiectasie, manifeste diversi anni dopo l'esordio dell'atassia e molto variabili
     in grado da famiglia a famiglia.
4.  Cervelletto distrofico evidenziabile con risonanza magnetica (RMN).

 

Dalla Malattia al Gene

La causa genetica della Atassia Telangiectasia e' rappresentata da mutazioni in entrambi gli alleli del gene ATM. Per tale ragione la malattia e' detta a trasmissione autosomica recessiva (Fig.2) Questo significa che un figlio affetto eredita da entrambi i genitori le due mutazioni nel gene. Gli individui portatori di una sola mutazione nel gene sono invece asintomatici.

 

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Allele A: normale
Allele a: mutato
Genotipo Aa: portatore asintomatico
Genotipo aa: affetto

 

La conferma diagnostica di A-T è spesso seguita dalla ricerca delle due mutazioni nel gene ATM. La maggior parte dei pazienti A-T è eterozigote composto per mutazioni nel gene ATM. Il risultato di tali mutazioni coincide, solitamente, con una completa assenza di proteina o, in rari casi, con una più bassa concentrazione della stessa (circa il 10% dei casi) (Telatar et al., 1998).Nel gene ATM non esistono hotspot mutazionali. Le mutazioni sono distribuite lungo tutto il gene, e ad oggi ne sono state descritte più di 500, raccolte in un database consultabile al sito www.vmresearch.org/atm.

 

Ad oggi, nell'Atassia Telangiectasia non esiste una terapia in grado di arrestare la progressione dell'atassia e revertire il fenotipo patologico. L'introduzione delle molecole antiossidanti, quali vitamina E, vitamina C, N-acetilcisteina e acido alfa-lipoico nella dieta dei pazienti A-T si e' dimostrata solo una terapia palliativa capace di alleviare alcuni dei sintomi neurologici più gravi.

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